薛仁貴任安東都護時，吐蕃漸趨強盛，擊滅了羌族建立的吐谷渾，又侵略唐西域地區。為此，唐高宗調任薛仁貴為邏婆道行軍大總官，并以阿史那道真、郭待封為副將，率軍十余萬人，征討吐蕃。薛仁貴奉命西行，軍至大非川（今青海共和縣西南切吉平原；一說今青海湖西布哈河），將趨烏海（今青海光海縣西南苦海），薛仁貴對阿史那道真和郭待封說：“烏海地險而瘴，吾人死地，可謂危道，然速則有功，遲則敗。今大非嶺寬平，可置二柵，悉內輜重，留萬人守之，吾倍道掩賊不整，滅之矣。”郭待封自愿留守，薛仁貴又囑咐他千萬不可輕舉妄動。薛仁貴安排好后，率部前往烏海，及至河口，遇吐蕃守軍數萬人，薛仁貴率軍一陣沖殺，斬獲殆盡。薛仁貴收其牛羊萬余頭，鼓行而西，直逼烏海城，然后派千余騎兵回大非川接運輜重，但這時郭待封已被吐蕃擊敗。薛仁貴因無輜重接濟，退軍大非川。至此，吐蕃調集40萬大軍前來進攻，唐軍抵敵不住，大敗。但吐善并不窮逼，以唐軍不深入為條件與唐議和，薛仁貴不得已應允，然后率敗軍東歸。戰后，他因敗績被免為庶人。不久，高句麗地區相率叛唐。唐高宗起用薛仁貴為雞林道總管，以經略遼東。任內，薛仁貴因事違法，貶象州，后遇赦免而還。薛仁貴晚年，吐蕃勢力向北發展，阻斷瓜（治今甘肅安西東南）、沙（治今甘肅敦煌），同時，突厥也不斷侵擾唐北境。這時，唐高宗念及薛仁貴功勞而召見他，之后，任用他為瓜州長史，右領軍衛將軍，兼代州都督，率軍前往云州（今山西大同市）擊突厥。突厥聞薛仁貴復起為將，都非常害怕，不敢當其鋒，一時奔散。薛仁貴乘勢進擊，大破突厥，斬首萬余級，俘獲兩萬人，及牛馬羊三萬余頭。薛仁貴于永淳二年（ 683年）去世，終年70歲。死后，朝廷贈左驍衛大將軍，幽州都督，官府還特造靈輿。護喪還歸故里。薛仁貴為唐朝名將，勇于力戰，長于用兵，深于謀略，建立了赫赫戰功，從而為唐前期的強盛做出了積極的貢獻。不過他在戰爭中有時治軍不嚴，縱兵擄掠，收受賂賄，又往往斬殺過多，失之殘酷。薛仁貴還忠于職守，從他任安東都護時的情況看，也有一定的理政才能。